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使用疾病发病前瞻时间估算COVID-19潜伏期分布:一项新颖的横断面和前瞻性随访研究

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科学进步  2020年8月14日:
卷6号33,eabc1202
DOI:10.1126 / sciadv.abc1202
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抽象

我们提出了一种新颖,准确的低成本方法,通过进行横断面和前瞻性随访研究来估计COVID-19的潜伏期分布。我们确定了那些从武汉出发的有症状的个体,并对其进行跟踪直到出现症状。通过将潜伏期视为更新,将离开和症状发作之间的持续时间视为前进时间来采用更新过程。这样的方法通过减少召回偏差并使用容易获得的数据来提高估计的准确性。估计的平均潜伏期为7.76天[95%置信区间(CI):7.02至8.53],第90个百分位数为14.28天(95%CI:13.64至14.90)。通过包括一小部分患者在离开武汉途中感染该疾病的可能性,潜伏期超过14天的估计概率在5%至10%之间。

介绍

中国疾病预防控制中心(CDC)和世界卫生组织正在密切监视2019年冠状病毒病(COVID-19)的当前爆发情况。截至2020年2月22日,中国国家卫生委员会已确认在中国大陆共发生76,936例COVID-19病例,包括2442人死亡和22,888例康复(1)。中国已采取了各种遏制措施,包括旅行限制,隔离和检疫,目的是最大程度地减少人与人之间的病毒传播(2)。过去,接触传染性病原体的个人隔离一直是遏制传染性疾病的有效方法。确定潜伏期前个体最佳隔离的关键因素之一是对潜伏期的充分了解,而这对于COVID-19来说是缺乏的。

传染病的潜伏期是指从感染到出现最初症状和体征之间所经过的时间。对潜伏期的准确了解将有助于为疾病控制目的提供最佳的隔离期长度,并且在研究传播和发展机制方面也必不可少。例如,潜伏期的分布用于估计生殖数量 R,即由原发病例产生的平均继发感染数。生殖数量是影响流行病潜在规模的关键数量。尽管潜伏期很重要,但根据有限的数据通常很难做出正确的估计。

据我们所知,仅有少数研究估计了COVID-19的潜伏期。其中有李 。 (3),张 。 (4),关 。 (5),支持者 。 (6),林顿 。 (7)和劳尔 等。 (8)。这五项研究的潜伏期估计值,以及其他两种冠状病毒疾病(严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS))的其他结果列于 表格1。在李 等。 (3),截至2020年1月22日报告的前425例实验室确诊病例已包括在研究中,但仅能确定其中10例的确切暴露日期。随后,通过对这10个数据点拟合对数正态分布来近似估算潜伏期的分布,从而得出平均潜伏期为5.2天[95%置信区间(CI):4.1至7.0],而第95个百分位数为12.5天。同样,在张 等。 (4),通过前瞻性接触追踪发现的49例无旅行史的病例,通过拟合对数正态分布来估计潜伏期,平均潜伏期为5.2天(1.8至12.4)。然而,鉴于样本量有限,要对潜伏期的分布做出可靠的推断是有挑战性的。关报道的结果不同 。 (5),根据截至2020年1月29日有具体暴露日期的291位患者的明确信息,指出中位潜伏期为4.0天(四分位间距为2到7)。但是,对潜伏期的这项研究可能会受到个人回忆回忆偏差或访调员对可能接触日期的判断的影响,而不是可能无法准确监控和确定实际接触日期的实际接触日期,因此,在很大程度上影响了潜伏期的研究。错误率很高。在支持者中 。 (6),使用武汉市以外的88例确诊病例来估计潜伏期的分布。对于每个选定的病例,可以通过旅行史和症状发作来获得潜伏期的右删节观察。然后可以通过将Weibull,Gamma或对数正态分布与受检数据拟合来估计潜伏期的分布。但是,此方法包含两种类型的抽样偏差:(i)随着潜伏期的延长,居住在武汉但在武汉以外地区出现症状的患者更容易观察到(即,潜伏期较短的患者在出现潜伏期之前会出现症状计划的行程并可能取消行程;因此,不会出现这种情况),并因此导致高估; (ii)如果随访时间(从感染到研究结束)很短,那么只能观察到较短的潜伏期,因此会导致低估(即,假设从第1天到第10天已确诊病例的信息收集了两名患者A和B,均在第5天被感染,患者A的潜伏期为2天,而患者B的潜伏期为8天,则仅包括潜伏期较短的患者A在数据中,潜伏期较长的患者B在第10天后会出现症状,因此将不包括在数据中)。林顿 。 (7)提出了类似的方法来研究Backer 。 (6)的样本量为152,但另外还纠正了上述第二采样偏差。但是,关于采样偏差的第一个问题仍未解决。在劳尔 等。 (8),使用样本量为181的汇总数据估计潜伏期。汇总数据中收集到的所有病例均具有可识别的暴露和症状发作窗口,其中有161例已知最近去武汉旅行或居住的历史,这与Backer收集的同类数据相同 。 (6)和林顿 。 (7);其他人有与湖北旅客或已知感染者接触的证据。与Backer类似的方法 。 (6),但上述两个有关采样偏差的问题仍未解决。劳尔 。 (8)报告称2.5%的患者在11.5天后出现症状,并声称极不可能在14天后未发现进一步的症状感染,而同一位合著者则报道5%的患者在研究14天后出现症状的 等。 (9)。

表格1 SARS,MERS和COVID-19潜伏期的估计。

不适用,不可用。

为了克服上述问题,我们提出了一种新颖的方法,通过使用众所周知的概率更新理论来估计COVID-19的潜伏期(10)。这种方法通过减少召回偏差并使用大量的1084大样本量来利用容易获得的正向时间来提高估计的准确性。据我们所知,我们对潜伏期分布的研究涉及最多迄今为止的样品。我们发现潜伏期的估计中位数为7.76天(95%CI:7.02至8.53),平均值为8.29天(95%CI:7.67至8.9),第90个百分位数为14.28天(95%CI:13.64至95%CI)。 14.90),而第99个百分位是20.31天(95%CI:19.15至21.47)。此外,通过包括一小部分患者可能在离开武汉的过程中感染该疾病的可能性,潜伏期超过14天的估计尾巴概率在5%至10%之间。如果样本量较小,通常很难估计超过14天的孵育比例。由于我们的样本量比迄今为止发表的其他研究的样本量大得多,因此我们对研究结果的可靠性充满信心。我们估计的COVID-19潜伏期比以前对SARS,MERS和COVID-19的研究所给出的潜伏期长。 表格1.

方法

动机

如前一部分所述,大多数文献中的潜伏期分布是通过参数模型或根据从接触追踪数据中观察到的潜伏期的经验分布来描述的。但是,联系人跟踪数据具有挑战性,并且获取成本昂贵,并且其准确性可能受召回偏差的高度影响。因此,需要一种低成本,高精度的方法来估计培养分布。在这项研究中,我们利用在武汉以外地区发现的,具有已知旅行或居住历史的确诊病例来估计潜伏时间的分布。更新理论是通过将患病病例的潜伏期视为更新过程来实施的。请参阅第S1节中有关续订过程和相应假设的更多详细信息。

数据收集与证明

公开数据可从中国各省市卫生委员会和其他国家的卫生部获得,包括截至2020年2月15日湖北省以外的12,963例确诊病例。有关确诊病例的详细信息包括地区,性别,年龄,症状日期发病日期,确认日期,在武汉的旅行或居住历史以及从武汉出发的日期。这些数据中出现症状的日期是指患者首次报告临床症状的日期,其中临床症状包括发烧,咳嗽,恶心,呕吐,腹泻等。在确诊的12963例病例中,收集到症状发生日期的6345例,在武汉有旅行或居住经历的历史3169例,记录其出发日期的2514例,并且记录了离开武汉和离开武汉的日期的1922例症状发作。但是,并非所有1922年的案例都应纳入分析。在检查了收集到的数据之后,总共有1084例符合S2节中描述的标准的案例,并被继续跟踪。

图1 展示了横断面和后续随访研究的设计。每个区段左端的圆点是感染的日期,而右端的方形是症状发作的日期。武汉出发的日期在两者之间切开了线段。请注意,在我们的队列中仅遵循实线,而在队列中未遵循虚线,因为从武汉出发的日期不在2020年1月19日至2020年1月23日之间。

Fig. 1 我们的横断面研究和后续随访研究的插图。

没有观察到倒退和潜伏期,而观察到了武汉出发和前进的时间。

在研究中的1084例具有性别信息的病例中,有468例(43.30%)是女性。患者的平均年龄为41.31,中位年龄为40。超过80%的病例在20至60之间。在我们队列中,最小的确诊病例为6个月大,而最大的病例为86岁。 表2 显示了武汉出发队列中COVID-19患者的人口统计学特征以及截至2020年2月15日收集的全部数据。尽管所选病例与所有病例之间均存在细微差异,但我们探索了前进时间与年龄之间的相关性,以及发现前进时间与年龄之间的相关性是-0.0309。因此,在该数据集中没有证据表明潜伏时间取决于年龄,并且观察到的前进时间应能够代表一般人群的潜伏时间。 S2节总结了患者的更多人口统计学特征。

表2 研究队列中COVID-19患者的人口统计学特征与2020年2月15日之前收集的所有公开可用病例之间的比较。

COVID-19潜伏期分布的估计

Y 是具有概率密度函数的感染病例的潜伏期 f(y)哪里 y > 0. 让 A 从武汉感染到武汉离开的持续时间,可以视为更新过程中的落后时间。让 V 表示从武汉出发到症状发作之间的持续时间,可以将其视为续签过程中的前进时间。然后, V 密度如下g(v)=F¯(v)μ,v0(1)哪里 F¯() 是对应的生存函数 f(∙),和 μ=0f(y)dy 是平均潜伏期。注意 AV 具有略微相同的密度,并且可以通过使用来校正上述采样偏差 Eq. 1。在S3节中查看更多技术细节。

在我们的COVID-19病例队列中,我们假设潜伏期是一个Weibull随机变量。 伟bull模型中的估计值可以通过最大化相应的似然函数来获得。可以根据参数威布尔分布计算潜伏期的平均值和百分位数。本研究中的配置项使用引导方法获得 B = 1000次重采样。请注意,Gamma分布和对数正态分布也适合进行孵化,与Weibull相比,两者都提供了相似的分位数估计。

敏感性分析

有争议的是,离开武汉的人们也可能在出发当天被感染,因为随着病例的增加,他们更有可能在拥挤的环境中暴露于这种高度传染性的,人传人的病毒。在这种情况下,从武汉出发到症状发作之间的持续时间不再只是前进时间,而是潜伏期和前进时间的混合。不幸的是,目前尚不清楚谁在出发前被感染以及谁在出发时被感染。因此,提出了混合灵敏度正向时间模型,即h(v)=αλ{π(vλ)α1+(1π)/Γ(1/α)}经验值((vλ)α),v0(2)

如果α≠1,则可以识别所有基本参数。我们通过假设π的范围(即π= 0,0.05,0.1和0.2)来探索潜伏期估计的敏感性,并通过最大化似然乘积来估计α和λ, i=1Ih(vi),关于α和λ,其中 vi 是观察到的前进时间 i个人和 I 是研究对象的样本量。

结果

通过拟合观察到的前进时间 vi 在我们队列中的1084个案例中,似然函数(Eq. 2),我们发现π= 0给出最大对数似然;因此,我们将π= 0设置为参考方案。最大似然估计为 α̂=1·97 (95%CI:1.75至2.28)和 λ̂=0.11 (95%CI:0.10至0.12)。潜伏期估计的第5、25、50、75、90、95、99和99.9个百分位数分别为2.07(95%CI:1.60至2.69),4.97(95%CI:4.25至5.78),7.76(95 CI百分比:7.02到8.53),11.04(95%CI:10.34到11.66),14.28(95%CI:13.64到14.90),16.32(95%CI:15.62到17.04),20.31(95%CI:19.15到21.47) )和24.95(95%CI:23.04至26.81)天。平均潜伏期为8.29(95%CI:7.67至8.90)天。基于Gamma分布和对数正态分布的估计提供了非常相似的结果,其中第50个百分位数分别为8.16和8.42,第90个百分位数分别为14.23和14.11,对数似然度为-2843.34和-2845.57,相比之下略小与威布尔分布。从武汉到症状发作的平均时间为5.30天,样本中位数为5天,最长为22天。 图2 可视化拟合密度函数 Eq. 2 实线表示观察到的正向时间直方图,虚线表示潜伏期分布的威布尔概率密度函数。注意 Eq. 2 非常符合观测到的前进时间,这表明我们的模型是合理的,因此结果值得信赖。

Fig. 2 从武汉出发到症状发作的时间(即前进时间)的直方图和估计的概率密度函数。

表3 总结了参数的估计以及潜伏期的平均值和百分位数。我们可以看到,随着离开事件π感染者的比例增加,对均值和百分位数的估计会降低。但是,结果从π= 0到0.2的变化仅约1天,我们认为仍在可接受的范围内。

表3 基于π的不同选择的模型结果。

讨论

潜伏期分布的合理估计在流行病学中起着至关重要的作用。它的应用包括有关预防和控制检疫时间的决策,可以准确预测疾病过程的动态模型以及确定食源性疾病暴发中的污染源。在这里,我们提出了一种新颖的方法来估算孵化分布,该方法仅需要有关旅行历史和症状发作日期的信息。此方法通过减少召回偏差并使用大量容易获得的正向时间数据来提高估计的准确性。据我们所知,这项潜伏期研究涉及迄今为止最多的样品。此外,这是第一篇将COVID-19的潜伏期视为更新过程的文章,这是一种经过充分研究的方法,并且具有扎实的理论基础。预计潜伏期为中位数7.76天(95%CI:7.02至8.53)和平均值8.29天(95%CI:7.67至8.90),第90个百分位数为14.28天(95%CI:13.64至14.90)。 ,则第99个百分位数为20.31天(95%CI:19.15至21.47)。通过包括一小部分患者可能在离开武汉的过程中染上疾病的可能性,潜伏期超过14天的估计尾巴概率在5%至10%之间。与李发表的结果比较 。 (3),关 。 (5),支持者 。 (6)和林顿 。 (7),我们研究中估计的潜伏期明显更长。以下是一些证据,可能会支持我们长期潜伏期的发现:

1)关学 等。 (5)代表中国医学专家小组的COVID-19,潜伏期的中位数为4天,第一四分位数为2天,第三四分位数为7天。通过将常用的威布尔分布拟合到这些四分位数,我们可以获得 α̂ = 1.24和 λ̂=0.186 定义于 Eq. 2。结果,估计的90%,95%和99%百分数分别为10.54、13.04和18.45天,这表明某些患者的潜伏期可能延长。此外,在《 NEJMqyanyan》发表的评论中,关 。 (5),据报道,每个严重和非严重组的一名患者的潜伏期最长为24天,其中潜伏期大于14天的13例(12.7%)和潜伏期大于8天的8例(7.3%)大于18天的时间段,与我们的研究(11)。

2)中国宜宾市卫生委员会报告的一例特殊病例指出,一名64岁女性于2020年2月11日从武汉归国20天后于四川宜宾市被确诊为COVID-19。从1月23日到2月9日,该患者与家人在家中进行了18天的自我检疫。2月8日,该患者出现了咳嗽的轻微症状,并伴有痰液的产生(12)。

3)据白族报道 。 (13),患者1的潜伏期为19天。然而,声称的19天潜伏期是从武汉出发到症状发作之间的时间差,即本研究的前进时间。实际潜伏期应超过19天。

根据这项研究中估计的孵育分布,感染14天后约10%的COVID-19患者会出现症状。对于当前的14天检疫期,这可能是一个公共卫生问题。我们的方法确实需要满足某些假设,我们将在下面详细介绍。

1)转发时间的收集取决于后续时间,也就是说,如果后续时间不够长,那么我们只能将潜伏期较短的人员包括在武汉出发队列中。该限制可能导致对潜伏期的低估。相同的限制也适用于支持者 。 (6)和林顿 等。 (7)。但是,如前所述,本研究仅包括1月23日之前离开武汉的病例,因此平均随访时间为25天。因此,根据Guan的报道,我们不太可能错过基于更长的24天潜伏期而潜伏期较长的患者。 。 (5)。请注意,据报道24天的潜伏期是关岛的一个异常值 。 (5)。

2)我们假设我们队列中的个体在武汉或在从武汉前往目的地的途中被感染,并且违反此假设会导致对潜伏期的高估。相同的限制也适用于支持者 。 (6),林顿 。 (7)和劳尔 。 (8)。但是,在“方法”中经过精心选择的队列中,武汉出发队列中的某个人在武汉以外被感染的机会应该相对较小。但是,我们承认存在这种可能性,例如,离开武汉时一名家庭成员可能没有受到感染,但离开武汉后却被其他家庭成员或外部接触者感染。通过删除武汉出发队列中与家人一起离开武汉的所有病例,还进行了敏感性分析,我们发现这只会导致潜伏期估计分布的微小变化。

3)在我们选择的队列中的个体是在爆发初期感染的人。他们可能是第一代或第二代病例。如果病毒突变,我们的结果不适用于更高世代的病例。

补充材料

有关本文的补充材料,请访问: http://advances.cqonlead.com/cgi/content/full/6/33/eabc1202/DC1

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参考和注释

致谢: 我们感谢美国国家过敏和传染病研究所的D.Follmann对本文的改进,美国CDC的W.Zhou和滑铁卢大学的M.Thompson提出了许多有益的评论和建议。我们还要感谢来自Leidos 双omedical Research Inc.的ELS的B. Snow,他对手稿进行了技术审查。 资金: 该研究得到了国家自然科学基金8204100362和浙江大学COVID-19防治专项科研基金的支持。 作者贡献: J.Q .:研究设计,写作和数据解释。 C。Y .:写作,文献搜索和数据解释。 问L .:写作,数据分析和数据收集。 T.H .:数据分析和数据收集。 S.Y .:数据解释。 X。-H.Z .:研究设计,写作和数据解释。 利益争夺: 作者宣称他们没有竞争利益。 数据和材料可用性: 本文和/或补充材料中提供了评估本文结论所需的所有数据。现在可以从以下位置获取数据和代码 //github.com/johnnyhu149/estimating_incubation_period。作者可能需要与本文相关的其他数据。
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