研究文章新冠病毒

测试灵敏度是COVID-19筛查的频率和周转时间的第二重要

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科学进步  01 Jan 2021:
卷7号1,eabd5393
DOI:10.1126 / sciadv.abd5393
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抽象

COVID-19大流行造成了公共卫生危机。由于SARS-CoV-2可以从有症状,无症状和无症状感染的人中传播,因此通过强有力的人群筛查可以促进社会的重新开放和病毒传播的控制,而对于病毒的检测通常将是重点。感染后,个体会经历一段潜伏期,在这段时间内病毒滴度太低而无法检测到,随后病毒呈指数增长,导致病毒载量和传染性达到峰值,并以滴度和清除率下降而告终。给定病毒载量动力学的模式,我们考虑到测试的敏感性,频率和从样品到答案的报告时间,对重复人群筛选的有效性进行建模。这些结果表明,有效的筛查很大程度上取决于检测的频率和报告的速度,并且仅由于检测灵敏度高而仅得到少量改善。因此,我们得出结论,筛选应优先考虑可访问性,频率和样本到答案的时间;检测的分析极限应该是次要的。

介绍

SARS-CoV-2(严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2)的成功人群筛查测试取决于了解个体之间传播的动态以及人体中病毒的动态。至关重要的是,SARS-CoV-2从有症状的,有症状的或无症状的个体传播的能力(13)意味着仅根据症状进行诊断和隔离将无法阻止持续的传播(4, 5)。结果,使用人口筛查测试来识别传染性个体是一种可能的手段,可以打破足够的传播链,以抑制有或没有疫苗的持续的大流行和重新开放的社会。

依靠测试作为安全地重新开放社会的一种手段,使显微镜对病毒测定的分析敏感性有了一个显微镜,它具有实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)的金标准。这些检测的分析极限通常在10左右3 每毫升病毒RNA拷贝数(cp / ml)(6)。但是,RT-qPCR仍然很昂贵,并且作为基于实验室的分析,通常需要24-48小时才能达到样品到结果的时间。 SARS-CoV-2诊断程序的新进展有可能大幅降低成本,从而允许扩大测试范围或提高测试频率,并将周转时间缩短至数分钟(79)。但是,这些测定法在很大程度上没有达到分析灵敏度的金标准,这阻碍了这些测定法的广泛使用(10)。

SARS-CoV-2感染期间病毒增加,感染性和下降的三个特征使我们假设,使用不同灵敏度的病毒检测测试(例如检测限的RT-qPCR)在有效筛查方案中可能存在最小差异(LOD)在103 cp/ml (6)与通常具有较高LOD的更便宜或更快的检测方法(例如,大约105 cp/ml (79)],例如即时点核酸环介导的等温扩增(LAMP)和快速抗原检测(图1A)。

Fig. 1 人群筛选方案的有效性取决于频率。

(A)显示了一个示例性病毒载量轨迹,其中在病毒载量峰值后第二天的第6天显示了两次测试的LOD阈值和假设的阳性测试。显示了其他二十个随机产生的病毒载量,以突出显示轨迹的多样性(浅灰色;请参阅材料和方法)。 dx,诊断。 (B)测试前(A)中显示的病毒载量的相对传染性,总计35%(蓝色),分离后的相对传染性,总计65%(黑色)。 (C)使用LOD为10的测试筛选程序3 和 105 在指示的频率下应用于10,000个人的轨迹,如果未先进行测试和分离,其中35%的人将在峰值病毒负荷附近进行症状分离。相对于没有筛选或自我隔离的总传染性,显示了在筛选期间(颜色)和自我隔离(阴影线)去除的总传染性,以进行所示的重复人群筛选。 (D)重复的人群筛查对每种筛查方案均显示了100个个体的传染性的影响,并且未进行检测,如所示,如果每个个体在传染性过程中均被检测出感染,则应通过检测对他们进行着色(中位数,黑线),如果他们的感染被检测为蓝色通过筛查错过了感染或在感染期后检测到阳性(中位数,蓝线)。单位是任意的,并按抽样个体的最大传染性缩放。

首先,由于从显示少于10的患者中收集的过滤样品6 N或E RNA cp / ml包含极少或没有可测量的传染性病毒(1113)中的任何一种,都应检测出当前具有传染性的个体。在病毒RNA浓度下无感染性颗粒 <106 cp / ml可能是由于(i)核衣壳和包膜RNA也存在于丰富的亚基因组mRNA中,导致实际病毒基因组数量被高估了约100至1000倍(14); (ii)RT-PCR的技术工件 Ct值>35由于模板有限(15, 16); (iii)非感染性病毒颗粒的产生,这在各种RNA病毒中是很常见的(17)。二,在病毒呈指数增长期间,两者之间的时间差为103 和 105 cp / ml短,仅允许一个有限的窗口,在该窗口中只有更敏感的测试才能诊断出个体。对于qPCR,这对应于病毒生长所需的时间 Ct值在40到〜34之间。虽然SARS-CoV-2的时间窗口尚未严格定义(18),对于其他呼吸道病毒(例如流感),以及在SARS-CoV-2传播的雪貂模型中,大约一天(19, 20)。最后,当在伴随恢复的病毒下降期间应用高灵敏度筛选测试时,不太可能对传播产生实质性影响,因为检测到的此类个体的传染性较低(如果有的话)(14)。 Cevik最近的评论 等。 (18)指出,迄今为止,尚无任何研究在症状发作后超过9天成功培养出活病毒。

结果

反复人口普查对个人的影响

为了检查重复的人群筛选将如何降低个体的平均传染性,我们首先根据SARS-CoV-2感染的预测病毒轨迹,根据潜伏期,生长,峰值,和文献中确定的下降(图1A;参见材料和方法)。考虑到这些宿主内病毒动力学,我们计算了通过筛选和分离可去除其总传染性的百分比(图1B)的LOD为10的测试3 和 105 在不同的测试频率下在这里,传染性与病毒载量的对数成正比,超过106 cp / ml(在敏感性分析中涉及其他假设;请参见补充材料),与以下观察结果一致:有症状的患者在症状发作之前最具感染力(21)和证据,证明病毒传播的效率与病毒载量峰值相吻合,这一点在2003年SARS爆发时也已确定(22, 23)。我们认为,如果35%的患者如果不先进行测试和分离,则将在峰值病毒载量的3天内进行症状分离,而65%的患者将出现轻度或无症状,除非通过以下方法进行检测,否则他们不会分离。测试。根据最近的结果,我们将无症状和症状感染的初始病毒载量相同(1, 2426),但无症状清除率更高(请参见材料和方法)(24, 2629)。

该分析表明,两类测试在避免传染性方面几乎没有差异。每天或每三天进行一次测试,可观察到个体总感染力的显着降低;每周进行一次测试,可降低62%至66%;每两周进行一次测试,可降低45%至47%(图1C)。由于病毒载量和传染性在个体之间存在差异,因此我们还分析了不同筛查方案对个体传染性分布的影响,发现更多的零星检测导致个体在不再具有传染性或被遗漏后检测呈阳性的可能性增加。通过完全测试(图1D)。

重复筛查对人群的影响

以上,我们假设每种感染都是独立的。为了研究人口筛查策略在人群水平上的影响,我们使用模拟来监测流行病是否被控制或受到控制,同时改变测试的频率(从每日测试到每14天测试一次),并考虑采用10的LOD 3 和 105分别类似于RT-qPCR和RT-LAMP /快速抗原测试。我们将个体病毒载量轨迹整合到两个不同的流行病学模型中,以确保重要的观察结果与特定的建模方法无关。第一个模型是一个简单的完全混合模型,代表了20,000人口,这与一个大型大学环境相似,外部感染的恒定比率大约等于每天一个新的进口。第二种模型是先前描述的基于代理的模型,该模型基于纽约市一个城市代表的人口普查微数据,具有家庭内部和年龄分层的联系结构(30),我们以100例病例进行了初始化,没有其他外部感染。模拟每种感染的病毒载量,并分离出检测结果呈阳性的个体,但不包括接触者追踪和监测,以更保守地估计单独筛查的影响(31, 32)。模型详细信息和参数在“材料和方法”中有完整描述。

我们观察到,以高频率限制的病毒传播进行任一测试的人群筛查方案,均通过降低生殖数目来衡量 R (图2,A和B;参见计算程序的材料和方法),尽管进行了不同的筛查程序,但仍持续存在的总感染数(相对于未筛查而言)(图2,C和D)。测试频率被发现是人口级流行病控制的主要驱动力,使用更敏感的测试仅能提供很小的改善。对模拟的直接检查显示,没有进行检测或每两周进行一次检测,感染就无法控制,而每周一次以LOD = 10进行筛查 3 or 105 有效减少了感染激增(示例显示在 Fig. 3)。

Fig. 2 重复的人群筛查会影响疾病动态。

完全混合的隔室模型(上排)和基于代理的模型(下排)都受到重复人口筛选的影响。 (AB)更频繁的测试降低了有效生殖数 R,以百分比表示 R0 is reduced, 100 × (R0R)/R0。的价值 R 是根据50个独立的动力学模拟进行估算的,其中100%的人口参与了该评估(请参见材料和方法)。 (CD相对于无测试(灰色条),每天或每3天进行测试时,筛查会抑制两个模型中的感染总数,但仅部分缓解每周或每两周测试的总病例数。误差线表示每个50个独立模拟的内部95%的分位数。

Fig. 3 来自完全混合模型的示例仿真轨迹,并进行重复人口筛选。

模拟轨迹显示了以下人群中受感染个体的数量 N = 20,000,外部感染率恒定设置为1 /N 每人每天,即每天大约一个进口病例,并完全参与测试方案。在四个模拟示例场景中,感染被分类为在人群中自由混合(蓝色),由于阳性试验而被隔离(黑色)或由于症状而被隔离(红色)。 R0 = 2.5. (A)没有筛选。 (B)LOD 10的每周测试3。 (C)LOD 10的每周测试5。 (D)每3天使用LOD 10进行测试5。注意垂直轴刻度的变化。这些模型在“材料和方法”中有完整描述。

在完全混合模型和基于代理的模型中,测试敏感性和控制爆发所需的测试频率之间的关系超出了图2中所示的示例。 Fig. 2 并且还可以在其他测试频率,灵敏度和无症状分数中看到。我们以10的LOD来模拟两个模型3, 105和106 每天进行测试,每14天进行一次测试。对于这些人群,我们测量了每项人群筛查政策对总感染(图S1,A和B)以及 R (图S1,C和D)。在 Fig. 2,我们将传染性建模为与对数成正比10 病毒载量。为了解决这些发现是否对这种建模关系敏感,我们进行了类似的模拟,其传染性与病毒载量成正比(图S2)或均值大于106/ ml(图S3)。我们发现,对于传染性和病毒载量之间的模型关系中的这些大变化,结果是可靠的。为了进一步说明我们的结果是否取决于假设为行为症状的个体的35%准确率,我们对有症状的个体较少(20%)或更多(50%)进行了敏感性分析,结果没有发现有意义的差异(图S4) )。

延迟测试结果的影响

测试中的一个重要变量是测试样品收集到诊断报告之间的时间。为了检查报告受影响的疫情控制时间的方式,我们重新分析了个人传染性和流行病学模拟的减少情况,比较了即时报告(反映快速即时检测),1天延迟和2次报告的结果。延迟天数(图4,A和B)。报告的延迟明显减少了个体传染性的降低,这从已去除的总传染性可以看出(图4C),个人传染性的分布(图4D)或流行病模型的动态变化(Fig. 5)。该结果对于两种仿真模型以及各种测试灵敏度和频率下的传染性和病毒载量之间的建模关系都具有鲁棒性(图S5)。这些结果表明,报告的延迟会导致病毒传播的有效控制明显降低,并强调快速报告结果对于任何筛选方案均至关重要。这些结果还增强了LOD相对较小的好处。

Fig. 4 报告的延误损害了筛选的有效性。

(A)显示了一个示例性病毒载量轨迹,第2天的LOD阈值和第6天的假设阳性测试,但第8天报告了结果。还显示了另外20个随机产生的病毒载量,突出了轨迹的多样性(浅灰色;请参阅材料和方法) )。 ( B)(A)测试前(总计35%;蓝色)和测试后但在诊断前(总计34%;绿色)和分离后(总计31%;黑色)所示病毒载量的相对传染性。 (C)使用LOD为10的测试进行人口筛查计划3 和 105 以指示的频率进行操作,并在0、1或2天后返回结果(用条形下方的小文本表示)应用于10,000个人的轨迹,其中35%有症状并在病毒载量达到峰值后自动隔离(如果未测试)并首先隔离。相对于没有筛查或自我隔离的总传染性,显示了在筛选(颜色)和自我隔离(阴影)过程中去除的总传染性。延误在很大程度上影响了传染性的去除。 (D)对于每种人群筛查方案,均显示了延迟返回诊断0、1、2天(轴下方的小文本)的筛查对100个个体的传染性的影响,并且未进行测试(如所示),每个个体用测试是否在感染期间检测到他们的感染(中位数,黑线),或者如果通过筛选或在感染期后被诊断为阳性(中位数,蓝线)而错过了感染,则将其显示为蓝色。单位是任意的,并按抽样个体的最大传染性缩放。 a.u.,任意单位。

Fig. 5 报告的延迟会降低测试驱动的隔离对流行病学的影响。

完全混合隔室模型(上排)和基于代理的模型(下排)中报告的延迟显着降低了人口筛查程序的有效性。 (AB)每天,每三天,每两周进行一次测试对生殖数量的影响 R,计算为100×(R0R)/R0,显示的是LOD 103 和 105 以及0、1、2天的延迟(轴下方的小文本)。的价值 R 根据50个独立的动力学模拟进行估算(请参见材料和方法)。 (CD)相对于未进行测试(灰色条),每天或每3天进行测试时,重复的人群筛查可以抑制两个模型中的感染总数,但延迟的结果仅能部分缓解总病例,即使每天或每3天进行一次测试天。误差线表示每个50个独立模拟的内部95%的分位数。

结果对建模假设变化的一般性

由于外来感染率和基本生殖数量的差异,社区的传播动态各不相同 R0,这两者都会影响必须进行筛选测试的频率和灵敏度。我们进行了两次分析来说明这一点。首先,我们在完全混合模型中改变了外部感染率,并确认当外部感染率较高时,需要更频繁地筛查以防止暴发(图S6A)。第二,我们改变生殖数 R0 两种模型中感染个体之间的差异,并确认 R0,还需要更频繁的筛查(图S6,B和C)。这可能与诸如大学校园或军事基地之类的机构有关,在这些机构中,频繁的教室布置或宿舍生活可能会增加联系率。因此,成功进行人群筛查的具体策略将取决于当前的社区感染率和传播率。

我们对不同流行病学参数的发现的普遍性(图S6),病毒载量与传染性之间的关系(图S2和S3)以及有症状个体的比例(图S4)导致我们问一个更通用的数学公式是否可以预测 R 无需流行病学模拟。我们推导了这样一个公式(文本S1),并发现其预测值为 R 与模拟估算值几乎完全相关(Pearson's r = 0.998, P < 10−6;无花果。 S7),为基于仿真的灵敏度分析提供了数学替代方案。

反复进行人群筛查以缓解持续流行

反复进行人口筛查对传播动态的影响使我们假设,检测可以用作缓解持续流行的积极工具。为了验证这一想法,我们使用完全混合模型和基于代理的模型模拟了疫情,但还附加了三个条件。首先,我们假设在持续的大流行中,其他缓解措施将使生殖数量降低,尽管大于一个。其次,我们认为并非所有人都希望或能够参加SARS-CoV-2筛查计划。第三,我们假设,如果进行大规模的测试样品采集,可能会导致不完整的样品采集,从而导致假阴性率的增加,而与测定的分析灵敏度无关。这些修改在材料和方法中有完整描述。

我们模拟了仅在不受控制的感染达到4%患病率时才开始筛查的流行病。根据我们先前分析的结果,我们考虑使用LOD 10进行灵敏度较低但快速的测试5 cp / ml和延迟0天的结果,并进一步假设由于样品采集不当,将有10%的阳性样品为阴性。然后,我们检查了每3天和每7天进行一次测试的场景,其中50%或75%的个人参与,从部分缓解 R0 = 1.5。我们发现,每3天对75%的个体进行测试足以使该流行病在6周内趋于灭绝,并减少88%的累积发病率,其他组合也具有成功但较不迅速的缓解效果,特别是与没有干预措施相比(Fig. 6)。值得注意的是,即使每周进行50%参与的检测也能减少暴发的高峰和持续时间,这说明了即使使用分子敏感性比PCR低100倍的检测进行部分筛查,如果经常使用,也会对公众健康产生好处(Fig. 6)。使用LOD 10的测试重复这些模拟6 导致了类似的结果(图S8)。为了进一步概括这些结果,我们修改了数学公式,以预测每个个体拒绝测试和每个样本抽样相关敏感性对生殖数量的影响 R (see text S1).

Fig. 6 反复进行人口筛查可抑制持续的流行病。

广泛的测试和隔离受感染的个体会降低这两种疾病的患病率(A)完全混合的车厢模型和(B)基于代理的模型。显示了按随机个体模拟的无干预(实线)和人口筛查情况(各种虚线;请参见图例)的流行时间序列,以感染个体的总数衡量。仅当患病率达到4%(框)时才开始筛查,并且时间序列发生了变化,因此检测开始于 t =0。场景显示使用LOD 10进行测试的影响5,结果没有延迟,并且假定有10%的样品被错误地收集(因此为阴性),以反映大规模测试场景中样品收集时灵敏度降低。注释显示干预后感染的总数(占无干预方案的百分比),标记为100%(对于使用LOD 10的测试进行的相同模拟,请参见图S8。6)。

讨论

我们的结果使我们得出结论,可以对无症状个体进行反复人群筛查以限制SARS-CoV-2的传播。但是,我们的发现受到许多限制。首先,测试的敏感性可能取决于LOD以外的因素,包括制造商差异和不适当的临床采样(33),但可以通过不同的样本收集方法(例如基于唾液的测试(34)。其次,测试方案之间确切的性能差异将取决于我们的模型是否真正捕获了病毒动力学和传染性特征(21),尤其是在暴露和病毒载量峰值之间的加速阶段。继续澄清这些宿主内部动态将增加此方法的影响和价值,而其他(31, 32, 35, 36)建模研究。最后,我们将参与筛查方案(或拒绝方案)的参与建模为个体之间的统计独立性,但已证明与健康相关的行为具有社会性(37)和地理位置(38, 39)相关。群集拒绝测试或拒绝在测试呈阳性时隔离可能会给实施带来挑战。

我们的研究结果表明,重复进行人口筛查的影响可以表示为生殖数量的减少。 R。通过将给定的测试方案映射为减少 R,无需复杂的模拟就可以近似和概括测试方案的影响。例如,可以估算出允许的最大周转时间延迟或带来的最低测试频率 R 根据用户指定和特定场景的假设,以下一项。为了促进这种概括和方案规划,本手稿附带了开源计算工具。

一个关键点是筛选测试的要求与临床测试是不同的。临床诊断针对有症状的个体,需要高度的准确性和敏感性,并且不受成本的限制。因为他们专注于有症状的个体,所以这些个体可以隔离,从而使诊断延迟不会导致其他感染。相比之下,对无症状个体进行筛查的结果需要迅速返回,因为即使一天的诊断延迟也会损害筛查程序的有效性。至少对于感染动力学类似于SARS-CoV-2的病毒,我们发现报告的速度比敏感度重要得多,尽管敏感度更高的测试仍然有效。

临床测试与筛查测试之间的差异突出表明,需要批准其他测试并用于筛查。这些测试不应保持与临床测试相同的敏感性,特别是如果这样做阻碍了快速部署更便宜的SARS-CoV-2分析的速度。我们建议美国食品药品监督管理局,其他机构或州政府鼓励开发和使用替代性更快,成本更低的测试,以用于公共卫生和重复人群筛查,即使他们的LOD较差。如果可以使用即时医疗服务或自行进行的筛查测试导致更短的周转时间或更频繁的测试,那么我们的结果表明它们将具有很高的流行病学价值。

我们的模型表明,某些类型的重复人口筛选将使某些人遭受不必要的隔离日。例如,不频繁使用敏感测试不仅可以识别(i)在感染开始时病毒载量较低的人,必须将其隔离以限制病毒传播,还可以识别(ii)在恢复期的人,仍具有可检测的病毒或RNA但低于传染阈值的人(13, 14)。隔离第二组患者不会对病毒传播产生影响,但会产生隔离费用,因为由于测试特异性不理想而收到假阳性检测结果的个体隔离也会造成隔离费用。使用血清学,间隔24或48小时重复测试,或进行其他测试以区分处于感染高峰期的低病毒载量患者与处于恢复阶段的患者,可以做出更有效的隔离决定。

材料和方法

病毒载量

病毒载量来自简单的病毒动力学模型,旨在捕获(i)可变潜伏期;(ii)从PCR可检测性下限到峰值病毒载量的快速生长阶段;(iii)较慢的衰变阶段;以及(iv)症状和非症状感染的清除时间延长。这些动态基于以下观察。

症状出现之前的潜伏期估计为5天左右(40)。在复制或脱落的次要部位通过病毒学检测发现之前的潜伏期估计长达4天(41),对应于其他病毒所观察到的潜伏期或蚀相(42)。病毒载量似乎在症状发作之前达到峰值(21),并在猕猴模型的攻击后2天内达到峰值(43, 44),但应注意猕猴的挑战剂量很高。病毒载量从症状发作时间开始单调减少(21, 4548),但可能在症状发作前三天或以上很高并且可以检测到(1, 49)。由于缺乏对暴露和感染前的个体进行前瞻性抽样研究,因此很难测量病毒载量峰值,但是据报道,病毒载量范围为-(104)至-(109)cp / ml(12, 47, 48)。在出现症状的三周内,PCR无法检测到病毒载量(45, 48, 50),但可检测性和时机可能会有所不同,具体取决于症状的程度或存在(50, 51)。 Cevik审查的大多数研究 等。 (18)发现有症状和无症状感染的初始病毒载量相似(1, 2426),但在无症状感染中,病毒清除的速度明显更快(24, 2629)。最后,我们注意到,对病毒动力学的一般理解可能会根据采样方式的不同而有所差异,如痰液和拭子样品之间的比较所证明的(12)。有关病毒载量动态,脱落持续时间和传染性的全面综述,请参阅(18)。

要模拟生长和衰减,请记录10 病毒载量由连续的分段线性“铰链”函数指定,唯一地由三个控制点指定:t0,3), (t, V峰),(tf,6) (图7A,绿色方块)。第一点代表一个人的病毒载量首次超过10的时间3,带有 t0 〜unif [2.5,3.5],以接触天数为单位。第二点代表病毒载量峰值。绘制峰高 V 〜unif [7,11],并且相对于指数生长期的开始绘制了峰值时间, tt0 〜0.5 + gamma(1.5),最大值为3。第三个点表示个体的病毒载量超过10时的时间6 阈值,此时病毒载量不再引起实验室实验中的活跃培养(1113, 18)。对于无症状感染,这一点是根据高峰时间得出的, tft 〜unif [4,9]。对于有症状的感染,首先要根据高峰时间确定症状的发作时间, t症状t 〜unif [0,3],然后根据症状发作绘制第三个控制点, tft症状 〜unif [4,9]。因此,在传染性持续时间(见下文)和病毒脱落持续时间上,症状轨迹系统地更长,这反映了文献记载的清除时间延长以及与病毒培养实验的关系(图7B,红色圆圈)。在模拟中,每个病毒载量的参数都是相互独立绘制的,此处描述的连续函数是在28个整数时间点评估的(Fig. 7,黑点)代表病毒负荷值的4周跨度。

Fig. 7 具有模型控制点的无症状和有症状病毒载量示例。

示例病毒负载(线)和相应随机绘制的控制点(正方形和圆形)的示例显示为(A)无症状病毒载量轨迹和B)有症状的病毒载量轨迹。由于模拟是在不连续的时间内进行的,因此黑点显示的是本示例病毒载量的采样点。浅灰色的线在每个面板中显示20条替代轨迹,以说明从简单模型得出的病毒载量的多样性。红色圆圈表示控制点,这些控制点在症状轨迹中进行了修改,以解决症状发作和清除之前的时间延长。

传染性

传染性 F 被认为与病毒载量直接相关 V 以三种方式之一。在正文中,每个人的相对传染性是成比例的对数10 超过10的病毒载量6,即 F  日志10(V)6。在补充敏感性分析中,我们研究了两个相对的极端。为了捕捉传染性和病毒载量之间更极端的关系,我们考虑 F 与病毒载量超过10以上成正比6,即 F10日志10(V)6=V×106,并捕捉更极端的关系,但在相反的方向上,我们考虑 F 当病毒载量超过10时只是一个常数6,即 F ∝ 1V > 106。在本文和补充材料中,我们将这三个函数称为对数比例,比例和阈值。

我们注意到,对病毒载量,脱落和传染性进行了全面审查(18)发现,在所有调查文献中,症状出现后9天以上都无法培养病毒。因此,在有症状病毒载量模型中选择最终控制点( 图7B),即个人感染的最晚时间,最多是症状发作后的9天。

最近,他 等。 (21)发表了与症状发作有关的传染性分析,并通过Bonhoeffer进行了纠正 等。 [see (21)以获取详细信息]。在我们的传染性函数中,随着时间的推移,这种推断关系与对数比例传染性函数具有最大的相似性,如图所示。 无花果1个4。因此,比例模型和阈值模型代表了多种类型的灵敏度分析之一。这些模型的结果可以在无花果中找到。 S2,S3和S5。在所有模拟中,均选择了上述传染性函数所隐含的比例常数的值,以实现目标值 R0 对于该模拟,并通过如下所述的模拟进行确认。

疾病传播模型

总览. 基于典型的隔间框架,使用两个模型来模拟SARS-CoV-2动力学。第一个模型是 N = 20,000个人,具有全部接触结构,零初始感染,且恒定为1 /N 每人从外部来源被感染的可能性。例如,此模型可以表示一个大型的大学校园,其中混合人口众多,而该社区位于疾病发生率较低的较大社区中。第二个模型是基于代理的模型 N = 840万代表纽约市人口和联系结构的特工,如前所述(30)。接触方式是基于从人口普查微观数据和按年龄分层的接触矩阵(描述了家庭接触之外)的个人级别的家庭接触的组合得出的。该模型初始化时包含100个初始感染,没有外部感染源。

完全混合模型和基于代理的模型都跟踪了离散的个体,这些个体在每个离散的1天时间步长分别为易感(S),感染(I),恢复(R),隔离(Q)和自隔离(SQ)。感染后( SI),病毒载量轨迹 V(t),其中包括潜伏期,生长和衰减。每天,使用个人的病毒载量轨迹来确定他们的诊断测试(如果使用)是否为阳性,以及对易感人群的传染性。根据每个人的测试时间表 D 天,如果某人在病毒载量超过检测限的当天碰巧接受了检测 L 测试,那么他们的阳性结果将导致他们孤立(IQ),但可能会延迟周转时间。分数1−f 的个体在症状发作之日(病毒载量高峰后0至3天)自我隔离,以模仿症状驱动的隔离(I平方), f 两种型号的= 0.65 f = 0.8且 f = 0.5进行了敏感性分析(图S4)。只有在症状发作之前,才将有症状的个体隔离开,直到他们收到阳性测试结果。当个人的病毒载量降至10以下时3,那个人康复了(I, Q, 平方R)。详细信息如下。

测试,隔离和从样品到答案的周转时间. 每个人都接受过测试 D 天,这样如果病毒载量超过检测的检测限,就可以将它们隔离 V(t) > L。每个人都经过确定性的测试 D 天,但随机抽取测试天数以确保并非在同一天测试所有个人。为了解决返回测试结果的延迟,我们提供了一个样本到答案的周转时间 T,表示某人当天的测试结果为阳性 t 会隔离的一天 t + T.

传播,种群结构和混合模式:完全混合模型. 对所有易感个体进行了模拟初始化, S = N。每个人都被选为有症状的独立症状 f,并且每个人的第一个考试日(例如,他们每周进行考试的星期几)都是在1到1之间随机选择的 D。相对传染性按比例放大或缩小以达到指定水平 R0 在没有任何测试政策的情况下,但包括对症药物的任何假定的自我隔离。

在每个时间步骤中,对那些被标记为当天要进行测试的个人进行测试,然后将计数器初始化为 T,指定该个人收到结果之前的天数。接下来,隔离测试结果计数器为零的个人, IQ。然后,将病毒载量相对于前一天下降的有症状个体进行自我隔离, I平方。接下来,每位易受感染的个体都以概率1 /N, SI。然后,所有被感染的个体都与所有易感个体进行了接触,其传播的可能性取决于当天的病毒载量 V(t),并针对上述每个人和特定的传染功能, SI。为了总结每个步骤,提高了个体的病毒载量和检测结果计数器,将那些已经完全过去了感染期的人转移到康复中, I, Q, 平方R.

传播,种群结构和混合模式:基于代理的模型. 基于代理的模型为纽约市SARS-CoV-2传播的现有模型添加了病毒动力学和测试策略(如上所述)。提供了基于代理的模型的完整说明(30);在此,我们概述了相关的传输动力学。

对所有易感个体(除了100个最初感染的个体)进行了模拟初始化, S = N −100。与完全混合模型一样,随机选择每个人的测试日,并按比例缩放相对传染性以达到规定 R0.

在每个时间步骤中,对那些被标记为当天要进行测试的个人进行测试,然后将计数器初始化为 T,指定该个人收到结果之前的天数。接下来,隔离测试结果计数器为零的个人, IQ。在该模型中没有自我隔离(因此,该模型没有将个体标记为有症状或无症状的)。

然后,在家庭内外模拟了从感染者到易感者的传播。为了模拟家庭内部传播,每个人都有一组其他人组成他们的家庭。从纽约市的人口普查微观数据中采样了家庭结构以及每个人的年龄(52)。传染性个体每天感染其每个家庭成员的可能性是通过缩放相对传染性值来匹配先前在案例研究中报告的亲密家庭接触的估计二次攻击率来确定的(53)。

使用年龄分层的接触矩阵模拟了家庭外传播,该矩阵描述了给定年龄组中的个人与其他年龄组中的人之间的预期每日接触次数。每个年龄段的传染性个体 i drew Poisson(Mij)与年龄段的个人联系 j,在哪里 M 是联系矩阵。从年龄组中随机抽取被接触的个体 j。我们在(54)。每次接触都导致感染, SI,与当日被感染者的相对传染性成正比的概率,按比例缩放以获得指定的 R0。为了总结每个步骤,对个人的病毒载量和测试结果计数器进行了改进,将那些已经完全过去了感染期的人转移到了康复中, I, QR.

校准以达到目标R0 和估计. 作为一致性检查,每个模拟的 R0 为了确保将仿真正确校准到其预期值,估算值如下所示。注意要有所不同 R0,将病毒载量映射到传染性的函数中的比例常数只需向上或向下调整。在典型的易感暴露传染恢复(SEIR)模型中,这将对应于更改传染性参数,该参数决定了感染率 I-至-S 接触引起新的感染β。

对于完全混合的值 R0 通过运行单代模拟将50个受感染的个体放置在 N −其他50个人。记录最初感染者的继发感染数并直接估算 R0.

对于基于代理的模型, R0 取决于按年龄和家庭划分的受感染病原体分布。我们用数字估算 R0 通过平均模拟的前15天内由感染的每种媒介物引起的继发感染数(此时,该人群的易感性仍超过99.99%)。

估计 R 完全按照对 R0 对于这两种模型,除了对病毒载量和动力学进行干预之外。预测 R 文本S1中描述了没有直接模拟的情况。

补充材料

有关本文的补充材料,请访问: http://advances.cqonlead.com/cgi/content/full/sciadv.abd5393/DC1

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参考和注释

致谢: 感谢BioFrontiers Institute IT HPC小组。这项工作得到了NIH F32 AI145112(J.M.B。),NIH F30 AG063468(E.L。),MURI W911NF1810208(B.W.和M.T.)的资助,NIH董事DP5奖1DP5OD028145-01(M.J.M.)和Howard Hughes医学院(R.P.)的支持。 作者贡献: D.B.L.,M.J.M。和R.P.构思并设计了这项研究。 D.B.L.,E.L.,S.S.,J.M.B.,J.A.H.,M.J.M。和R.P.开发了病毒载量模型。 D.B.L.,B.W。和M.T.建立了流行病学模型。 D.B.L.和B.W.进行了模拟。 D.B.L.,M.J.M。和R.P.分析了数据。所有作者都撰写和编辑了手稿。 利益争夺: D.B.L.是Darwin Biosciences科学顾问委员会的成员。作者宣称他们没有其他竞争利益。 数据和材料可用性: 本文和/或补充材料中提供了评估本文结论所需的所有数据。开源代码可从以下网站获得: //github.com/LarremoreLab/covid_testing。作者可能需要与本文相关的其他数据。
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